學校創建于1905年，初名冰井學堂，校址在原冰井寺(今梧州二中校址)，是梧州最早的新式學校之一

1906年改為梧州初級師范講習所

1908年改稱四府師范學堂，因學校由梧州、郁林、潯州、平樂四府出資合辦，且學生均由四府選送

1912年（民國元年），四府師范學堂改省立，改稱廣西第一師范學校

1931年改為廣西省立第四高級中學

1934年（民國二十三年），省立第四高級中學并入廣西大學，改稱廣西大學附屬中學，學校遷往蝴蝶山頂西大預科校址

1936年（民國25年）秋，廣西大學遷往桂林，廣西大學附屬中學改為廣西大學第二附屬高中

1937年（民國26年），改稱為廣西省立梧州高級中學，李劍中為第一任校長。

1938年（民國27年）8月和9月學校兩次被日本飛機轟炸，辦公廳、教室、宿舍被摧毀。1938年、1943年兩度疏散到藤縣太平鎮。

1948年（民國三十七年）10月，梧州高中被教育部明令嘉獎核定為廣西省優良中學。

1949年11月梧州解放，人民政府接管梧州高中。

1959年6月，因在新中國成立后的歷屆高考中成績突出，梧州高中被自治區定為自治區重點中學

1978年4月梧州高中重新被定為自治區重點中學，學校各方面工作逐步恢復正常。

梧州高中成為廣西首批示范性普通高中。

梧州高中成為廣西陶行知教育思想實驗學校。

2009年11月25日，梧州市政府正式啟動了梧州高中搬遷新建計劃。

2012年9月，梧州高中新校區正式啟用。